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リウマチ・関節センター【リウマチ・膠原病内科部門】

乾癬性関節炎

はじめに

乾癬性関節炎は乾癬(かんせん)という皮膚の病気に、関節の腫れや痛みを伴う関節炎を合併する病気です。関節以外にも指の腫れを伴う指炎、アキレス腱付着部炎などに炎症をおこす付着部炎を合併したり爪にも病変が出てくることがあります。自己の免疫系が自分自身の組織を攻撃する自己免疫疾患の一つと考えられています。なぜそのような現象がおきるのか、詳しい理由は分かっていませんが、一部には遺伝要因が関与していると言われています。2015年の国内の乾癬患者数は約42万人(日本人の約0.3%)です。その内、関節炎を発症する頻度は従来では比較的稀だと考えられていました。ところが、最近の国内の報告では10-15%程度とされており、関節炎の合併頻度は従来考えられていたものより高いことが分かってきました。欧米では4-30%と報告によってばらつきが大きいですが、いずれにしても乾癬性関節炎は稀な病気ではないと言えます。ここでは乾癬性関節炎という病気について解説します。

皮膚症状-乾癬とは?

通常、皮膚の表皮は約1か月半の周期で作られては垢となって剥がれ落ちていきます(ターン・オーバーと言います)。しかし乾癬の皮膚はこの時間が4-5日程度と著しく短縮しています。乾癬の病変部は皮膚の赤みと、表面に白いかさぶた(鱗屑)が付着するような皮膚の炎症がみられ、フケのように剥がれ落ちていく(落屑)症状がみられます。できやすい部位は慢性の機械的な刺激を受けやすい頭部、肘、膝、臀部、下腿伸側などです。痒みを伴うことが多いですが、個人差があります。頭部や臀部などの隠れた皮膚症状は見過ごされることもあり注意が必要です。爪にも病変が出やすく、爪が部厚くなったり、剥がれたり、くぼみができたり、白色から黄色に変化したりします。爪白癬(爪の水虫)のような見た目になることもあります。乾癬のほとんどはこのような特徴的な皮膚症状をもった尋常性乾癬というタイプです。一方で、皮膚のみならず関節にも炎症を引き起こすことがあります。

関節症状

乾癬性関節炎では、主に手の指の関節に腫れや痛みを伴う関節炎を生じます。特に指先から1番目にあるDIP関節に関節炎が出現しやすいという特徴があります(遠位関節型)。爪乾癬があるとDIP関節炎も合併しやすいとされます。一方、関節リウマチに類似して指先から2番目の関節(PIP関節)や指の付け根の関節(MP関節)の複数に炎症が起こる場合(多関節型)や、手や足の指の少数の関節に病変が起こる場合(少数関節型)もあります。関節炎が続くと骨の破壊が起こったり、新たな骨が形成されたりして徐々に関節の破壊が進行します。関節の破壊や変形が高度に進むとムチランス型と呼ばれます。また仙腸関節という腰の付け根の関節や脊椎にも関節炎を起こすことがあります。これを体軸関節炎と呼びますが、この炎症により腰痛や背部痛を起こすこともあり、動作時より安静時に疼痛が強いという特徴を示すことがあります(脊椎炎型)。炎症性腰痛や背部痛を来すタイプでは、進行すると首や腰の動きが制限されます。
乾癬性関節炎の他の症状として、手や足の指がソーセージのように腫れてくるような指炎を起こすことがあります。ほかに、アキレス腱などに痛みや腫れを起こす付着部炎を起こすことがあります。 このような炎症性の関節症状や指炎、付着部炎と共に乾癬の特徴的な皮膚症状があれば、乾癬性関節炎と診断される可能性があります。乾癬は多くの場合は皮膚症状が先に出ますが、逆に関節症状のみが先行する場合もあります。また、ご自身でも皮膚症状の存在に気づかない場合もあり診断に時間がかかってしまうことがあります。

皮膚と関節以外に気を付けること

乾癬の患者さんでは眼の病気であるぶどう膜炎や結膜炎を合併することがあります。眼の痛みや見えにくさといった症状が出ます。また、糖尿病、脂質異常症、高血圧症などの内分泌異常も合併しやすいことが分かっています。このようなメタボリック症候群の合併を背景に、乾癬の患者さんでは心血管病のリスクが高くなります。よって乾癬という病気は、皮膚や関節以外にも全身の様々な合併症を考慮しながら治療を進めていくことが大切になってきます。

なぜ乾癬がおきる?

詳細な機構は分かっていませんが、何らかの外部からの要因(環境因子)と体質(遺伝要因)によって免疫系の異常が生じ、慢性的な皮膚の炎症をおこしているものと推測されています。環境因子とはストレスや食生活(脂肪の多い食事、酒や辛いもの)、たばこ等が乾癬には悪影響をおよぼすとされます。遺伝要因を調べる方法にはゲノムワイド関連解析(genome-wide association study; GWAS)という手法があります。これは遺伝子情報のわずかな違いに注目し、どのような遺伝子の違い(遺伝子多形といいます)が病気のかかりやすさに影響しているのかを明らかにする方法です。人種を超えて最もこの病気と関連している遺伝子多形はヒト主要組織適合遺伝子複合体(MHC)というもので、乾癬という病気には何らかの獲得免疫の働きが関与しているものと示唆されています。さらに、NF-κBやインターフェロンといった自然免疫に関係した遺伝子多形にも関連を認めています。
実際にこの病気の皮膚や関節でどのような異常が起こっているのかについては、これまでの多くの研究によって実態が明らかになってきました。
乾癬の病態には、樹状細胞とTh17細胞といわれる2つの免疫細胞が特に重要な役割を果たしていると考えられています。乾癬の皮疹部では、樹状細胞からインターロイキン(IL)-12やIL-23という物質が作られています。それぞれTh1細胞やTh17細胞というリンパ球を誘導しています。また、樹状細胞はTNFαという炎症を起こす物質を作り、これが自身に作用することでさらに活性化します。Th17細胞はIL-17やIL-22という物質を作りますが、これらが皮膚の表皮細胞に作用することで乾癬の皮疹が作られているものと推測されています。
また、乾癬性関節炎でも炎症のある関節内にはTNFα、IL-17といったサイトカインが同様に増えていることが分かっています。
よって、ここに挙げたような炎症にかかわる物質の働きを抑えることが乾癬を治療する手段になります。後述する生物学的製剤は炎症にかかわる物質の働きを抑える薬です。
なお、乾癬という病気は免疫系の異常によるものなので他人に感染する病気ではありません。また遺伝要因について述べましたが、実際のところ乾癬の患者さんで子供も同様に乾癬を発症する確率は日本人では約5%と考えられていて、必ず遺伝するというわけではない、ということも付け加えておきます。

治療概論

乾癬の患者さんは皮膚症状による痒みばかりでなく、皮膚の外見を気にすることで精神的にも苦痛を感じてしまうことがあります。また関節炎は痛みのみならず、進行すると関節変形や硬直をきたしてしまい、日常生活に支障が出てしまいます。関節構造が壊れ機能がいちど失われてしまったところは、残念ながら有効な薬物治療がありません。
乾癬の治療目標は

  1. 皮膚症状や関節症状といった様々な乾癬の症状を改善すること(当然ながら)。
  2. 早期診断と適切な治療を続けることで関節破壊を防ぎ、将来に渡って関節機能や生活の質(QOL)を維持していくこと。
  3. 病気による合併症や薬を使用することで起こりうる合併症を最小限に抑えていくこと。

となります。
乾癬性関節炎の治療については、2015年に”欧州リウマチ学会(EULAR)”と”乾癬および乾癬性関節炎の研究と評価のためのグループ(GRAPPA)”からそれぞれガイドラインが発表されました。両ガイドラインにはいくらかの違いがあるものの、大まかに共通している点は以下のようになります。
・関節症状にはまず非ステロイド抗炎症薬(NSAIDs)の内服や、適応があればステロイド関節注射が考慮されます。
・以上の治療に無効の場合は、付着部炎や体軸関節炎がある場合を除いて、メトトレキサート(MTX)などの 疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)の内服が勧められます。DMARDsにはサラゾスルファピリジン(アザルフィジンEN®)、レフルミド(アラバ®)なども用いられることがあります。なお、これらのDMARDsという薬は現在のところ乾癬性関節炎には保険適応がないということは注意する必要があります。
・DMARDsが無効である時や、付着部炎あるいは体軸関節炎を伴っている場合は生物学的製剤の使用が勧められます。
いずれにしても生物学的製剤の使用について、付着部炎や体軸関節炎などの適応がある症状に対しては早期からの使用が勧められるようになりました。これは乾癬性関節炎に対して初期から厳密な治療をすべきかどうか検討した研究があり、この研究の結果、病気の早い段階から生物学的製剤の使用も含めて十分な治療を行うことが重要であると分かってきたからです。

治療各論

次に具体的な治療法について、ここではGRAPPAの治療推奨に触れながら解説していきます。乾癬性関節炎の治療にはどのような症状があるかによって、有効な治療方法も変わってきます。先ほど述べた乾癬の主要な症状をまとめますと、

の6つがありました。これらの各々の症状に応じて治療法が選択されます。

  1. 末梢関節炎
    NSAIDsやステロイドの全身投与・関節内注射は条件付きで推奨されます。DMARDsではMTX、レフルミド、サラゾスルファピリジンが強い推奨があります。シクロスポリンについては十分な根拠がないことと副作用の懸念から推奨されなくなりました。生物学的製剤にはTNFα阻害薬が強い推奨があります。特に予後不良因子(炎症反応が強い、炎症のある関節が多い)が多い場合は、早期にTNFα阻害薬への変更が考慮されます。またDMARDsで効果不十分の場合は、TNFα阻害薬、IL-12/23阻害薬、IL-17阻害薬、PDE4阻害薬(アプレミラスト; 商品名 オテズラ(r))が推奨されています。TNFα阻害薬とMTXの併用の有無で効果は同等でしたが、特にTNF阻害薬であるインフリキシマブ(レミケード®)の場合はMTXを併用した方が、効果は長続きする傾向があります。
  2. 体軸関節炎
    乾癬性関節炎でのデータは乏しいため、強直脊椎炎という同様に体軸関節炎をおこす病気のデータから推奨が作られています。まずNSAIDsで効果不十分の場合は、理学療法、仙腸関節への注射、TNFα阻害剤の使用が推奨されています。DMARDsの有効性は証明されていません。TNFα阻害剤に不応の場合、IL-17阻害薬であるセクキヌマブ(コセンティクス®)と、IL-12阻害薬であるウステキヌマブ(ステラーラ®)の有効性が示唆されています。
  3. 付着部炎
    NSAIDsが第一選択ですが、専門家の意見に基づいています。サラゾスルファピリジンなどのDMARDsについては有効性を示す根拠はありません。TNFα阻害薬とウステキヌマブには有効性を示す根拠があり強い推奨となっています。セクキヌマブやPDE4阻害薬についても有効性を示したものがあり、条件付きの推奨になっています。
  4. 指炎
    DMARDsが第一選択になっていますが、根拠は限られており条件付きで推奨されていま。ステロイド局所注射も推奨されます。生物学的製剤ではTNFα阻害薬とウステキヌマブに有効性を示すデータがあり強い推奨があります。セクキヌマブとPDE4阻害薬も条件付きで推奨されています。
  5. 皮膚病変
    皮膚病変に対しては、ビタミンD軟膏やステロイド軟膏の外用が第一選択です。さらに重症型では、紫外線を用いた光線療法やDMARDsの使用があります。これらの治療に反応がない場合は生物学的製剤の使用が勧められます。なお外用療法とほかの治療も適宜併用が可能です。
  6. 爪病変
    爪病変については皮膚乾癬でえられた研究成果に基づいています。軽症の場合は、外用剤やステロイド注射、DMARDsが考慮されますが、十分な根拠があるわけではありません。むしろ、生物学的製剤の有効性を示すデータは多く集積されてきており、中等症から重症の爪病変にはTNFα阻害剤が推奨されます。ほかにもウステキヌマブやIL-17阻害、PDE4阻害薬などの有効性も示されてきています。

また、乾癬には、糖尿病、肥満、心血管病、骨粗鬆症、メタボリック症候群、非アルコール性脂肪肝疾患、うつ病といった様々な合併症の頻度が高いことが知られています。皮膚や関節の症状以外にもそういった様々な合併症を把握し、総合的に治療をすすめていく必要があります。
なお、ここではJAK阻害薬について触れていませんが、乾癬を対象にした試験では中等症から重症の乾癬に有効性が示されており、現在、大規模臨床試験が行われています。将来的にはさらに乾癬性関節炎の治療の選択肢が増えてくるかもしれません。

生物学的製剤

治療法のところでも触れた生物学的製剤について解説していきます。生物学的製剤とは、化学的に合成された薬ではなく、生物が合成する物質(たんぱく質)を応用して作られた治療薬のことです。関節リウマチでは既に10年以上前から使用されており、治療成績を大きく向上させてきました。乾癬性関節炎に日本で認可されている薬は、作用機序の違いにより以下の3種類のものに大別されます(2017年7月現在)。

一般的にこれらの生物学的製剤は従来の薬と比べると高い効果を期待できる一方で、副作用も比較的少ないという特徴があります。しかし、いずれの薬も高価なことが導入に際してはネックです。高額療養制度を利用して費用負担を軽減できる場合もあります。

TNFα阻害薬

乾癬の炎症には多くの体内物質が関与していますが、とくに重要な役割をはたしていると考えらえるものの一つにTNFαというサイトカインがあります。TNFα阻害薬はこのTNFαに結合し、その働きを抑えます。具体的にはインフリキシマブ(レミケード®)、アダリムマブ(ヒュミラ®)といったTNFα阻害薬が乾癬性関節炎に適応があります。両薬剤ともに乾癬の皮膚病変、関節炎に対して有効性が報告されています。それ以外にも爪病変、指炎、付着部炎といった症状にも効果があります。GRAPPAの治療推奨でも、末梢関節炎、体軸関節炎、付着部炎、指炎、皮膚病変、爪病変のすべての症状に対して明確な推奨があるのはTNFα阻害薬のみです。インフリキシマブは点滴の薬で、最初の3回は短い間隔で点滴し、その後は基本的に2ヶ月に1回点滴を繰り返します。乾癬に対しては2010年1月に認可がおりましたが、関節リウマチに対しては以前から適応となっており多くの使用実績がある薬です。アダリムマブは2週間に1回皮下へ自己注射することで使用します。いずれも使用に際しては、結核やB型肝炎の既往がないかを確認したり、使用中に肺炎などの感染症やアレルギー反応が出現しないか注意する必要があります。

IL-12/-23p40阻害薬

IL-12/-23p40阻害薬であるウステキヌマブ(ステラーラ®)は2011年1月に承認された薬剤です。IL-12とIL-23という2つの物質は、p40という部分を共通して持っています。ウステキヌマブはこのp40の働きを抑えることで、IL-12とIL-23の両方の働きを抑えます。乾癬の疾患活動性の高い患者を対象として、IL-12/-23阻害薬であるウステキヌマブ、TNFα阻害薬であるエタネルセプトを投与して効果を比較した臨床試験がありますが、投与後12週の時点ではウステキヌマブはエタネルセプトを上回る効果が示されました。ウステキヌマブの効果はどちらかというと皮膚症状に対する有効性が示唆されています。GRAPPAの治療推奨での位置づけは、末梢関節炎のDMARDs不十分例や付着部炎、皮膚病変 に対してTNFα阻害薬と並んでIL-12/-23阻害薬が推奨されています。ウステキヌマブは皮下注射の薬で、最初だけ1カ月の間隔で投与し、以降は3カ月に1回毎の注射になります。使用に際して感染症やアレルギーなどの、生物学的製剤の使用にあたって一般的に注意すべき点は同様ですが、ウステキヌマブに特徴的な副作用はなく生物学的製剤の中では比較的安全性が高いと考えられます。

IL-17阻害薬

IL-17は乾癬の病態に中心的な役割を果たしていると考えられる炎症性サイトカインです。この働きを抑えるIL-17阻害薬が最近登場してきました。2014年12月に最初のIL-17阻害薬であるセクキヌマブ(コセンティクス®)が承認され、その後2016年7月にはイキセキズマブ(トルツ®)とブロダルマブ*(ルミセフ®)が承認されました。現在この3種類が乾癬性関節炎に対して保険収載されています(*ブロダルマブは正確にはIL-17が作用する細胞表面の受容体を阻害しますので、IL-17受容体阻害薬といいます)。臨床試験ではセクキヌマブやイキセキズマブといった抗IL-17阻害薬の関節症状の改善率は、TNFα阻害薬のインフリキシマブやアダリムマブに迫る効果が示されています。IL-17阻害薬とTNFα阻害薬を比較した場合、IL-17阻害薬では薬剤の二次無効(薬の働きを阻害する抗体が体の中で作られてしまい本来の効果が減弱してしまうこと)が少ないという報告もあり、その点では長期間、治療していくにあたってメリットになるかもしれません。安全性に関しては、IL-17阻害薬で懸念される特徴的なものに、皮膚、口腔や外陰部のカンジダ感染症があります。投与前や投与中は皮膚や粘膜の真菌感染症がないか気をつけておく必要があります。これは、IL-17という物質には皮膚や粘膜の真菌感染を防御する働きがあるためで、IL-17阻害薬でその防御反応も抑えてしまうからです。しかし、これまでの調査では心配されていたほど重症のカンジダ感染症は多くないことが分かっています。また、クローン病や潰瘍性大腸炎といった炎症性腸疾患の患者さんではIL-17阻害薬の使用によって消化器症状を悪化させる可能性があります。これはIL-17には消化管を保護する役割もあり、薬の使用によってその保護作用を抑えてしまうからだと考えられています。これも使用前に炎症性腸疾患の治療歴がないか、また使用中に消化器症状の出現がないか確認しておく必要があります。

おわりに

乾癬性関節炎は関節の変形や痛みで日常生活に支障がでないように早期診断・早期治療をしていくことが大切です。これまでに乾癬といわれたり、皮膚の病気があって関節の腫れや痛みも出てきた方、また原因不明の関節痛と共に爪の見た目が変わったり、腰痛や手足の指の腫れが出てきた方は一度リウマチ・膠原病内科にご相談ください。

参考文献

Sukhov A et al. Interactions of the Immune System with Skin and Bone Tissue in Psoriatic Arthritis: A Comprehensive Review. Clin Rev Allergy Immunol 2016; 51: 87-99.
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